Les résultats positifs de l’essai clinique de phase 3 CONFIRM démontrent l’efficacité et l’innocuité du BG-12 sous forme orale dans le traitement de la sclérose en plaques

Les résultats positifs de l’essai clinique de phase 3 CONFIRM démontrent l’efficacité et l’innocuité du BG-12 sous forme orale dans le traitement de la sclérose en plaques

Aujourd’hui, Biogen Idec a annoncé que les résultats positifs détaillés de CONFIRM, le deuxième essai clinique de phase 3 sur le BG-12 sous forme orale (fumarate de diméthyle) chez les personnes atteintes de sclérose en plaques rémittente (SEP-R), seront présentés lors de trois présentations de plates-formes à l’occasion de la 64ème Conférence annuelle de l’Académie américaine de neurologie (AAN) qui se tient à la Nouvelle-Orléans. Dans l’étude CONFIRM, le BG-12 a démontré une efficacité à travers une variété de mesures des résultats cliniques et radiologiques, ainsi que des profils favorables en termes d’innocuité et de tolérabilité.

Ces résultats, ainsi que ceux issus de DEFINE, la première étude de phase 3 du BG-12, ont été inclus dans les demandes  d’homologation qui ont été soumises auprès des organismes de réglementation des États-Unis et de l’Union européenne en début d’année.

« Les résultats de l’étude CONFIRM complètent le profil que nous avons observé pour le BG-12 tout au long de son programme de développement clinique, qui maintenant inclut des ensembles de données solides provenant de deux études pivot de phase 3 mondiales, contrôlées par placebo, réalisées sur plus de 2 600
patients atteints de sclérose en plaques (SEP), » a déclaré Douglas E. Williams, Ph.D., vice-président exécutif du département Recherche et développement de Biogen Idec. « Si les organismes de régulation l’approuvent, nous pensons que le BG-12 pourrait constituer une importante nouvelle option de traitement oral pour les patients souffrant de SEP ».

Résultats sur l’efficacité de CONFIRM

CONFIRM était un essai clinique mondial, contrôlé par placebo, visant à déterminer l’efficacité et l’innocuité de 240 mg de BG-12, administrés soit deux fois par jour (2X/j), soit trois fois par jour (3X/j) à des personnes atteintes de SEP-R. L’étude incluait l’acétate de glatiramer (GA ; injection sous-cutanée quotidienne de 20 mg) en tant que comparateur de référence. Les deux traitements actifs ont été comparés à un placebo.

Le BG-12 a satisfait au critère d’évaluation principal de l’étude CONFIRM en réduisant de manière significative le taux annuel de récidive (TAR) après deux ans, de 44 % pour le groupe 2x/j et de 51 % pour le groupe 3x/j (p< 0,0001 pour les deux) par rapport au placebo. Le GA a réduit le TAR de 29 % (p=0,0128) par rapport au placebo sur une période de deux ans.

Le BG-12 a satisfait au critère secondaire de rechute de l’étude en réduisant considérablement la proportion de patients qui rechutaient au bout de deux ans :

réduction de 34 % lors d’une administration 2X/j (p=0,0020) et de 45 % lors d’une administration 3X/j (p<0,0001) par rapport au placebo. Le GA a apporté une réduction de 29% (p=0,0097) dans la proportion de patients en rechute par rapport au placebo sur la même période.

Le BG-12 a également satisfait aux critères d’imagerie par résonance magnétique (IRM) chez de nombreux patients, démontrant un effet important sur les lésions au cerveau liées à la SEP. Les réductions de nouvelles lésions au cerveau étaient évidentes au cours de la première année de traitement et se sont maintenues tout au long de l’étude. Au bout de deux années, par rapport au placebo :

– Le BG-12 avait réduit le nombre de lésions hyperintenses T2 nouvelles ou nouvellement élargies (critère secondaire) de 71 % lors d’une administration 2X/j

(p<0,0001) et de 73 % lors d’une administration 3X/j (p<0,0001), tandis que le GA offrait une réduction de 54 % (p<0,0001).
– Le BG-12 avait réduit le nombre de nouvelles lésions hypointenses T1 non rehaussées (critère secondaire) de 57 % lors d’une administration 2X/j (p<0,0001) et de 65 % lors d’une administration 3X/j (p<0,0001), tandis que le GA offrait une réduction de 41 % (p=0,0021).
– Le BG-12 avait réduit les risques d’une augmentation des lésions rehaussées par le gadolinium (Gd+) (critère tertiaire) de 74 % lors d’une administration 2X/j (p<0,0001) et de 65 % lors d’une administration 3X/j (p=0,0001), tandis que le GA offrait une réduction de 61 % (p=0,0003).

« Tant que nous n’aurons pas découvert une cure pour la SEP, de nouveaux traitements sont nécessaires pour soigner cette maladie débilitante », a affirmé Robert J. Fox, M.D., directeur médical du Mellen Center for Multiple Sclerosis à la Cleveland Clinic et investigateur principal de l’essai clinique CONFIRM*. « Les résultats probants en termes d’efficacité et d’innocuité que nous avons observés lors de l’étude CONFIRM suggèrent que le BG-12 pourrait être un ajout positif au paradigme de traitement actuel de la SEP ».

Les résultats del’étude CONFIRM ont également démontré que le BG-12 réduisait les risques d’aggravation confirmée de l’invalidité après 12 semaines, telle que mesurée sur l’échelle étendue de statut d’invalidité (EDSS), de 21 % lors d’une administration 2X/j (p=0,2536) et de 24 % lors d’une administration 3X/j (p=0,2041) au bout de deux ans par rapport au placebo, tandis que le GA réduisait les risques d’aggravation confirmée de l’invalidité de 7 % (p=0,7036).

Le docteur Robert Fox est un conseiller rémunéré qui travaille pour Biogen Idec sur des projets non liés au développement clinique du BG-12.

Résultats de l’étude CONFIRM en termes d’innocuité et de tolérabilité

 

Lors de l’étude CONFIRM, les deux posologies de BG-12 ont démontré des profils favorables en termes d’innocuité et de tolérabilité, qui correspondaient à ceux observés lors de l’étude DEFINE. Dans l’ensemble, l’incidence des événements indésirables (EI), des événements indésirables graves (EIG) et des interruptions dues aux EI était similaire à travers tous les groupes de l’étude :

– Événements indésirables (placebo 92 % ; administration de BG-12 2X/j 94 % ; administration de BG-12 3X/j 92 % ; GA 87 %)
– Événements indésirables graves (placebo 22 % ; administration de BG-12 2X/j 17% ; administration de BG-12 3X/j 16 % ; GA 17 %)
– Interruptions dues aux EI (placebo 10 % ; administration de BG-12 2X/j 12 % ; administration de BG-12 3X/j 12 % ; GA 10 %)

Les EI les plus courants signalés avec une incidence augmentée chez les groupes sous BG-12 étaient des événements de bouffées vasomotrices (placebo 4 % ; administration de BG-12 2X/j 31 % ; administration de BG-12 3X/j 24 % ; GA 2 %) et gastro-intestinaux (GI) comme des diarrhées (placebo 8 % ; administration de BG-12 2X/j 13 % ; administration de BG-12 3X/j 15 % ; GA 4 %), nausées (placebo8 % ; administration de BG-12 2X/j 11 % ; administration de BG-12 3X/j 15 % ; GA 4 %) et douleurs dans le haut du ventre (placebo 5 % ; administration de BG-12 2X/j 10 % ; administration de BG-12 3Xj 10 % ; GA 1 %). L’incidence de ces événements diminuait considérablement chez les groupes sous BG-12 après le premier mois. Les EIG les plus fréquemment signalés étaient une rechute de la SEP, sans aucun autre événement signalé par plus de deux patients dans chacun des groupes.

La numération moyenne de lymphocytes diminuait au cours de la première année de traitement au BG-12, puis se stabilisait, restant dans les limites normales tout au long de la période de traitement. L’incidence des événements hépatiques et rénaux était comparable entre tous les groupes de l’étude. L’incidence d’infections graves était faible et équilibrée à travers les groupes de l’étude et il n’y a pas eu d’infection opportuniste. Lors de l’étude CONFIRM, les groupes sous BG-12 n’ont présenté aucune malignité, une malignité est survenue dans le groupe sous placebo et quatre malignités dans le groupe sous GA.

« Les résultats de l’étude CONFIRM sont similaires à ceux qui ont été observés lors de l’étude DEFINE, offrant des données favorables en termes d’innocuité à partir de ces deux études mondiales majeures, » a indiqué J. Theodore Phillips, M.D., Ph.D., directeur de programme du Multiple Sclerosis Program au Baylor Institute for Immunology Research, professeur clinique en neurologie au centre médical Southwestern de l’université du Texas et investigateur dans l’étude CONFIRM. « Les effets secondaires les plus courants du BG-12 étaient des événements de bouffées vasomotrices et gastro-intestinaux, dont l’incidence a considérablement été réduite après le premier mois et se traduisant par une incidence d’interruptions faible ».

Ces informations seront présentées lors de trois présentations de plates-formes à la Conférence annuelle de l’AAN :

– Efficacité clinique du BG-12 dans le traitement de la sclérose en plaques rémittente (SEP-R) : les résultats de l’étude CONFIRM de phase 3 (S01.003) seront présentés par le docteur Robert J. Fox
– Effets du BG-12 sur les critères d’imagerie par résonance magnétique (IRM) chez les patients atteints de sclérose en plaques rémittente (SEP-R) : les résultats de l’étude CONFIRM de phase 3 (S11.001) seront présentés par le docteur David Miller de l’Institute of Neurology de l’University College London

– Innocuité et tolérabilité du BG-12 chez les patients atteints de sclérose en plaques rémittente (SEP-R) : les analyses issues de l’étude CONFIRM seront présentées par le docteur J. Theodore Phillips

Statut réglementaire du BG-12

En début d’année, Biogen Idec a annoncé qu’elle avait soumis une demande d’autorisation pour un nouveau médicament (NDA) auprès de l’Agence fédérale américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) pour une autorisation de commercialisation du BG-12 aux États-Unis et une demande d’autorisation de commercialisation (MAA) auprès de l’Agence européenne des médicaments (EMA) pour un examen dans l’Union européenne. L’EMA a validé la MAA de Biogen Idec et examine actuellement l’ensemble de données sur le BG-12. Biogen Idec attend l’acceptation formelle de sa NDA pour un examen par la FDA.

À propos de l’essai clinique CONFIRM

L’essai clinique CONFIRM (Comparator and an Oral Fumarate in RRMS) était une étude mondiale randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et à comparaison de doses qui visait à déterminer l’efficacité et l’innocuité du BG-12 et qui a impliqué 1 430 personnes atteintes de SEP-R. L’étude évaluait deux posologies de BG-12, 240 mg 2X/j et 240 mg 3X/j, ainsi qu’un comparateur de référence de GA (injection sous-cutanée quotidienne de 20 mg). Les deux groupes sous BG-12 et le groupe sous GA ont été évalués par rapport à un placebo.

L’objectif principal consistait à déterminer si le BG-12 était efficace pour réduire le taux de rechutes cliniques au bout de deux années. Les objectifs secondaires après deux ans incluaient la réduction du nombre de lésions hyperintenses T2 nouvelles ou nouvellement élargies ; de nouvelles lésions hypointenses T1 non réhaussées ; de la proportion de patients qui rechutent ; et de l’aggravation de l’invalidité mesurée par l’EDSS. L’innocuité et la tolérabilité du BG-12 ont également été évaluées.

À propos du BG-12

Le BG-12 (fumarate de diméthyle) est une thérapie orale expérimentale en cours de développement clinique avancé pour le traitement de la forme la plus courante de sclérose en plaques (SEP), à savoir la SEP récurrente. Le BG-12 est le seul composé expérimental connu à ce jour pour le traitement de la SEP-R à avoir démontré une capacité d’activation de la voie Nrf-2 dans un cadre expérimental.

En 2011 et 2012, Biogen Idec a annoncé les résultats positifs de DEFINE et CONFIRM, deux essais cliniques mondiaux de phase 3 contrôlés par placebo ayant évalué l’administration de 240 mg de BG-12, deux ou trois fois par jour, sur une période de deux ans. Des demandes d’autorisation de commercialisation pour le BG-12 ont été soumises par Biogen Idec auprès de la FDA et de l’EMA au cours du premier trimestre de 2012. {jcomments off}