Les scientifiques pensent avoir découvert deux bactéries clés responsables de la sclérose en plaques
Depuis des décennies, les scientifiques scrutent l’intestin à la recherche de bactéries du microbiome qui incitent le système immunitaire à développer la sclérose en plaques (SEP). De nouvelles données issues d’une étude rare sur des jumeaux pointent désormais clairement du doigt deux espèces de bactéries qui se cachent dans l’intestin grêle.
L’étude, qui a comparé 81 paires de frères et sœurs génétiquement identiques, a identifié Eisenbergiella tayi et Lachnoclostridium comme les déclencheurs les plus probables de ce trouble endommageant les nerfs. Le Dr Anna Peters , qui dirige le laboratoire de l’ Institut de neuroimmunologie clinique de l’Université Ludwig Maximilian de Munich ( LMU ), a dirigé l’équipe internationale qui a lié ces bactéries à des maladies chez les humains et les souris.
Recherche d’indices chez des jumeaux identiques
Les jumeaux identiques partagent presque tous les gènes, de sorte que les différences de santé sont souvent liées à des facteurs externes. En se concentrant sur des jumeaux dont un seul frère ou une sœur était atteint de SEP, les chercheurs ont éliminé une grande partie du bruit génétique.
Un suivi détaillé de l’ADN des échantillons intestinaux a révélé 51 candidats microbiens dont le nombre divergeait entre les frères et sœurs affectés et non affectés.
Deux espèces de bactéries ont continué à réapparaître avec les rapports de cotes les plus élevés, les plaçant en tête de la liste de surveillance.
Ces échantillons provenaient de l’iléon, la dernière portion de l’intestin grêle qui abrite un important réseau immunitaire. Ce choix était important car les lymphocytes T pro-inflammatoires s’y concentrent avant de se diriger vers le cerveau et la moelle épinière.
Une comparaison ultérieure avec l’ étude internationale sur le microbiome de la sclérose en plaques (IMS), portant sur 1 152 personnes , a confirmé la présence des deux mêmes espèces bactériennes. Ce chevauchement a conforté l’équipe munichoise dans l’idée que leur cohorte de jumeaux n’était pas un hasard statistique.
Les bactéries intestinales liées à la sclérose en plaques
Pour tester la cause plutôt que la corrélation, les chercheurs sont allés au-delà du séquençage. Ils ont transplanté des microbes iléaux de jumeaux sélectionnés chez des souris aseptiques élevées pour développer une inflammation de type SEP.
Chez les animaux ayant reçu des bactéries provenant de leur frère atteint de sclérose en plaques, la paralysie est apparue en douze semaines. Les souris ayant reçu des microbes provenant du jumeau sain sont restées mobiles tout au long de l’étude.
Trois souris femelles ont présenté, lors d’une expérience, une prolifération spectaculaire d’ E. tayi juste avant l’apparition des symptômes de la sclérose en plaques. Leurs selles ont perdu d’autres genres bactériens courants, ce qui suggère que la prolifération a évincé les concurrents potentiels.
Un transfert de suivi d’une autre paire de jumeaux a reproduit le même résultat, cette fois avec Lachnoclostridium dominant en fin d’essai. Le signal était à nouveau biaisé en faveur des femelles, ce qui correspond au risque plus élevé de SEP observé chez les femmes.
Au total, plus de 60 % des souris ayant reçu la bactérie « MS » ont développé des lésions vertébrales, contre moins de 10 % dans les groupes témoins. Aucune autre espèce n’a connu une progression parallèle à la maladie au cours des expériences.
Bactéries digérant les fibres et inflammation
E. tayi et Lachnoclostridium appartiennent à la famille des Lachnospiracées , un vaste groupe d’anaérobies qui contribuent généralement à la digestion des fibres. La plupart de leurs parents sont considérés comme inoffensifs, voire bénéfiques.
Ce qui les distingue n’est pas encore clair, mais l’équipe allemande a constaté que tous deux peuvent se nourrir de sucres de mucus lorsque les fibres alimentaires sont rares. Cette capacité pourrait amincir la barrière intestinale et exposer les capteurs immunitaires aux produits microbiens.
Des travaux antérieurs sur Akkermansia muciniphila ont montré une habitude similaire de consommation de mucus, qui aggrave parfois l’inflammation. La nouvelle étude suggère que le même mécanisme pourrait opérer ici, mais dans une niche bactérienne beaucoup plus restreinte.
Un autre indice provient du profilage métabolique, qui a révélé qu’E . tayi produit de l’éthanol et du succinate, tous deux connus pour stimuler les cellules immunitaires Th17 . Une activité excessive des cellules Th17 provoque une attaque de la myéline, la couche isolante entourant les nerfs.
Pourquoi les Lachnospiracées peuvent semer le trouble
Dans un modèle contrôlé de rectocolite hémorragique, certaines Lachnospiraceae ont incité les macrophages à adopter une attitude agressive. Des profils macrophages similaires sont apparus dans la moelle épinière des souris colonisées.
D’autres études ont cependant rapporté des rôles anti-inflammatoires chez différents membres de la famille, soulignant que la taxonomie à elle seule ne préjuge pas du destin. Le contexte, le contenu génétique et les microbes environnants influencent tous les résultats.
La conception de l’étude sur les jumeaux suggère que l’environnement fait pencher la balance, car les deux frères et sœurs héritent des mêmes gènes immunitaires. L’alimentation, les antibiotiques ou les antécédents viraux peuvent donner aux deux microbes l’ancrage dont ils ont besoin.
« Avec nos études fonctionnelles, cela soutient notre conclusion selon laquelle ces bactéries pourraient jouer un rôle crucial en tant que facteurs déclencheurs environnementaux de la sclérose en plaques humaine », ont écrit les chercheurs.
Cette déclaration constitue l’une des affirmations causales les plus solides jamais formulées sur le rôle des bactéries intestinales dans le développement de la sclérose en plaques.
Traitement bactérien de la sclérose en plaques
Près d’ un million d’Américains vivent avec la sclérose en plaques, et les médicaments existants ne font que ralentir sa progression. Cibler une paire de bactéries offre un objectif plus simple que de remodeler l’ensemble du microbiome intestinal.
Les chercheurs utilisent déjà des antibiotiques à action ciblée, des cocktails de phages et des probiotiques modifiés pour traquer des espèces spécifiques dans l’intestin. Des outils similaires pourraient freiner E. tayi ou Lachnoclostridium avant qu’ils ne provoquent des troubles immunitaires.
Une autre solution consiste à ajouter des fibres pour occuper les personnes consommant du mucus avec des aliments plus sûrs. Les premiers essais de régimes riches en propionate ont montré un léger soulagement des symptômes et pourraient compléter les thérapies ciblant les microbes.
Limites et prochaines étapes
Tout traitement contre la sclérose en plaques devra également respecter la communauté plus large de bactéries intestinales qui soutiennent la synthèse des vitamines et la tolérance immunitaire.
L’élimination des mauvaises souches microbiennes pourrait avoir des effets néfastes, comme on le voit lorsque les antibiotiques à large spectre aggravent parfois les poussées auto-immunes.
Ce risque a poussé les chercheurs vers les bactériophages , des virus qui chassent des bactéries spécifiques, qui font déjà l’objet de premières études sur les maladies inflammatoires de l’intestin.
Un phage de conception similaire pourrait éliminer les coupables de Lachnospiraceae tout en laissant intacts les voisins amicaux.
Les autorités réglementaires exigeront des preuves tangibles que la modification du microbiome altère des biomarqueurs tels que le neurofilament léger, une protéine sanguine dont le taux augmente lorsque les neurones meurent. Le pipeline de souris jumelles décrit par Peters permet désormais de recueillir rapidement ces preuves.
La collaboration continue entre neurologues, immunologistes et écologistes microbiens déterminera la rapidité avec laquelle ces connaissances pourront être transformées en médicaments.
Pour l’instant, les résultats donnent aux patients un objectif tangible et une nouvelle raison de se soucier de ce qui vit dans leur intestin.
L’étude est publiée dans PNAS .