Un point sur le Gilenya ou Fingolimod, premier traitement oral dans la sclérose en plaques

Un point sur le Gilenya ou Fingolimod, premier traitement oral dans la sclérose en plaques

_Liens associés à cet article :

[site officiel du Gilenya] [european medecines agency] [ms society canada] [prnewswire]

Gilenya est le nom commercial du Fingolimod (FTY720) qui sera le premier traitement de fond oral de la SEP avec une AMM  (Autorisation de mise sur le marché) qui vient d’être obtenu le 18 mars 2011. Il s’agit d’un ligand des récepteurs à la Sphingosine 1Phosphate (S1P) provoquant la captation des lymphocytes qui ne peuvent plus pénétrer dans le cerveau. (Les ligands sont des molécules ou anions susceptibles de former des complexes avec des cations au travers de liaisons de coordination.)

Ce produit a un effet neuroprotecteur possible (démontré chez l’animal) et son efficacité importante se maintient dans le temps. Classé comme immunosuppresseur il s’agit en fait d’un modulateur des récepteurs à la S1P qui bloque les récepteurs présents à la surface des lymphocytes T qui se retrouvent ainsi bloqués dans les ganglions lymphatiques. Il faut savoir que seuls 10 à 15 % des lymphocytes sont circulants. Les lymphocytes circulants qui produisent une cytokine pro inflammatoire (rôle majeur de la SEP) sont ainsi rendus inopérants tandis que les lymphocytes T Effecteurs Mémoires (TEM) sont épargnés. Ce sont les lymphocytes TEM qui gardent en mémoire la défense contre les infections connus : immunisation. Il n’y a donc pas d’augmentation important du risque infectieux.

Les indications seront :

• Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement par interféron bêta. Les patients doivent avoir présenté au moins une poussée au cours de l’année précédente alors qu’ils étaient sous traitement de fond et doivent présenter au moins 9 lésions hyper intenses en T2 à l’IRM cérébrale ou au moins une lésion rehaussée après injection de Gadolinium. Un « non-répondeur » peut également être défini comme un patient dont le taux de poussées n’a pas changé ou a augmenté par rapport à l’année précédente ou qui continue à présenter des poussées sévères.

ou

• Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d’évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d’une année, associées à une ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de Gadolinium sur l’IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à l’IRM antérieure récente.

Le Fingolimod est un dérivé de la myriocine, puissant immunosuppresseur trouvé dans un champignon utilisé en médecine traditionnelle chinoise. La structure chimique du Fingolimod présente une ressemblance avec celle de la sphingosine 1P, c’est un analogue de cette dernière.

Le Fingolimod ou FTY720 est métabolisé dans l’organisme en Fingolimod phosphoryle qui est un modulateur des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate, ou S1P, médiateur endogène. Le Fingolimod est un puissant agoniste de ces récepteurs mais, en utilisation permanente il pourrait se comporter comme un antagoniste. Il provoque une lymphopénie en inhibant la sortie des lymphocytes à partir du thymus et des ganglions lymphatiques. Il empêcherait la pénétration des lymphocytes au niveau du système nerveux central, où ils participent aux réactions immunologiques conduisant à la destruction de myéline. Il a également un effet immunosuppresseur.
Le programme de développement du Fingolimod est à ce jour le plus important dans la SEP, avec près de 3.000 patients inclus dans les différents essais et phases d’extensions, dont plus de 2.000 sous Gilénya, et pour certains patients plus de 5 ans de recul. Actuellement on parle de 4.500 années/patients avant la mise à disposition du Fingolimod auprès des patients.

Les 2 études pivotales (FREEDOMS et TRANSFORMS) ont permis de comparer l’efficacité et la tolérance du Fingolimod utilisé par voie orale (un groupe de patient à la dose de 1 comprimé par jour à 0,5mg, et un groupe de patient à la dose de 1 comprimé par jour à 1,25mg) comparé soit à l’interféron béta-1a (un groupe de patient à la dose d’une injection intramusculaire de 30 µg par semaine) soit à un Placebo. Chaque patient a poursuivi durant un ou deux ans un traitement qui associait ainsi un produit efficace (interféron béta-1a ou Fingolimod) ou le Placebo . Le suivi a été effectué en aveugle par deux neurologues qui ne connaissaient pas le traitement reçu par les patients.

Les objectifs primaires des 2 études pivotales étaient représentés par le taux annualisé de poussées (fréquence des poussées durant l’année d’étude). Les objectifs secondaires concernaient les effets des traitements sur l’IRM et la progression du handicap.

Dans une première étude FREEDOMS, 1 272 patients ont reçu du Fingolimod (0,5 ou 1,25 mg/j) versus un Placebo pendant 2 ans. Les résultats ont montré une efficacité significativement en faveur du FTY720 concernant la fréquence annuelle des poussées (diminution de  54 % pour la dose de 0,5mg et de  50 % pour la dose de 1,25mg par rapport au groupe traité par  le Placebo) ainsi qu’un taux de 70 % de patients sans poussées sous Fingolimod. Un effet significatif a par ailleurs été mis en évidence pour les deux doses de FTY720 sur l’activité inflammatoire et l’apparition de nouvelles lésions à l’IRM ainsi qu’une réduction de la progression du handicap de 30 % par rapport au placebo. Les principaux effets secondaires rencontrés chez les patients traités par FTY720 étaient représentés par des infections herpétiques, un ralentissement du rythme cardiaque dans les suites de la première prise, une hypertension artérielle, une élévation des enzymes hépatiques et la présence d’un œdème maculaire rétinien. Plusieurs cas de mélanomes et de carcinomes baso-cellulaires ont par ailleurs été rapportés dans les groupes de patients traités par FTY720. (4 versus 10 sous Placebo).  Le risque infectieux viral grave n’est apparu qu’à la dose la plus forte qui n’est pas plus efficace et qui n’a d’ailleurs pas était retenu pour la commercialisation.

Dans une deuxième étude, TRANSFORMS 1292 patients ont reçu du Fingolimod (0,5 ou 1,25 mg/j) ou de l’interféron bêta 30 mcg/semaine pendant 1 an. Fingolimod 0,5 mg a obtenu une réduction de 52 % du taux de poussée,  et 83 % des patients étaient sans  poussées.
Les effets secondaires graves étaient rares : varicelle disséminée, encéphalite herpétique. D’autres effets secondaires étaient rares : bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, hypertension, œdème maculaire, cancer cutané, élévation des transaminases.

L’avis des experts (auprès de l’agence européenne du médicament est favorable pour la commercialisation du Fingolimod 0,5 mg, 1 comprimé par jour, pour traiter la sclérose en plaques évoluant par poussées. Cet avis a été rendu le 20 janvier 2011. Les commentaires peuvent être consultés sur le site de l’agence Européenne (EMEA): HYPERLINK « http://www.ema.europa.eu » http://www.ema.europa.eu

L’indication de ce nouveau traitement est limité aux formes très actives de SEP évolutives par poussées chez les patients pré-traités malgré un premier traitement de type interféron ou chez les patients naïfs de traitement pour les formes sévères et d’évolution rapide s’étant traduites par 2 poussées handicapantes dans l’année précédente. Ces indications sont exactement les mêmes que celle du Natalizumab (Tysabri) actuellement commercialisé sous la forme d’une perfusion par mois. Ces indications doivent être discutées au cas par cas par des neurologues familiers avec la prise en charge des patients atteints de SEP d’après les spécifications de l’agence européenne et de l’AFFSAPS pour la France.  Gylenia devrait être disponible probablement d’ici  la fin de l’année 2011 ou tout début 2012 en pharmacie après discussion du prix avec les autorités de santé francaises.

Le 22 septembre 2010, la US Food and Drug Administration (FDA) a annoncé l’approbation de Fingolimod (Gilenya), par les Laboratoires Novartis. Ce traitement est actuellement commercialisé au Etats Unis donc, mais aussi en Australie, en Russie et en Suisse.

Gilenya est le premier médicament oral qui peut ralentir la progression du handicap et réduire la fréquence et la gravité des symptômes de la SEP, offrant aux patients une alternative aux thérapies actuellement disponibles injectables.  Il existe un bénéfice avec Fingolimod contre placebo et contre l’interféron bêta, sur la réduction des taux de poussées, Les patients doivent être surveillés en cas de bradycardie lors de la première prise , risque infectieux possible, oédème maculaire. Une évaluation ophtalmologique sera vraisemblablement recommandée 3 ou 4 mois après l’initiation du traitement ;

Les réactions indésirables les plus fréquentes rapportées par les patients prenant Fingolimod dans les essais cliniques sont des maux de tête, un état grippal, la diarrhée, les maux de dos. Deux décès ont été observés durant les études  dans le groupe à plus forte dose, 1 décès a été attribué à la varicelle-zona   et l’autre à l’encéphalite à herpès simplex. Cette dose ne sera pas commercialisée.  D’autres infections herpétiques non fatales ont été  décrites  Le risque de cancer n’est pas augmenté si l’on additionne les deux études , et il reste similaire à celui constaté dans la population générale. Malgré tout il s’agit d’un immunomodulateur et il faut considérer le risque cancéreux comme possible. L’AFFSAPS définira un plan de minimisation des risques à travers le suivi des patients dans un PGR (Plan de Gestion des Risques).

Pour l’instant le risque à très long terme n’est pas connu. Des essais cliniques de Fingolimod sont en cours, dont un impliquant des SEP progressive primaire, ainsi qu’un essai vaccinal sur la grippe saisonnière et le tétanos permettant de mieux appréhender la réponse immunitaire Vaccinale associée au Fingolimod.

L’avantage d’une PRISE orale est évident. Cette alternative  par voie orale va être un réel atout.  La FDA a approuvé le Fingolimod de façon très ouverte, en France l’indication sera l’échec des interférons. Si le faible risque thérapeutique se confirme, une prescription en première intention serait logique sous réserve d’un accord des autorités de santé.

Il n’existe aucun traitement curatif pour la SEP. La gestion actuelle de la sclérose en plaques rémittente pharmacologique comprend l’utilisation d’agents modificateurs de la maladie, telles que l’interféron bêta, acétate de glatiramère, et le Natalizumab, visant à réduire la fréquence et / ou la sévérité des poussées et / ou de ralentir le cours de la progression de la maladie.   Le Natalizumab est une option pour les formes d’évolution rapide.  Les corticostéroïdes sont aussi parfois utilisés pour gérer les rechutes.

{jcomments off}