Première fois que j’entends parler de ces molécules…
Le fingolimod bientôt dépassé par une nouvelle génération d’agents ?
Le fingolimod, premier traitement oral de la sclérose en plaques, commercialisé en France depuis 2012, a considérablement amélioré la qualité de vie des patients. Aujourd’hui, d’autres représentants de la même classe thérapeutique sont à l’étude. Ils ont fait l’actualité au congrès de l’ ECTRIMS/ACTRIMS qui s’est déroulé à Paris fin octobre. Sont-ils plus efficaces, mieux tolérés ? Trois questions au Pr Patrick Vermersch (CHRU de Lille).
Comment agissent les modulateurs de récepteurs de sphingosine 1 phosphate de deuxième génération ?
Pr Patrick Vermersch : Le ponesimod (Actelion), le siponimod (Novartis) et l’ozanimod (Celgene) sont, comme le fingolimod (Gilenya®, Novartis), des modulateurs des récepteurs de sphingosine 1 phosphate. Cependant, contrairement au fingolimod qui ne présente pas de spécificité vis-à-vis des 5 isotypes de récepteurs de sphingosine 1 phosphate présents notamment au niveau des endothéliums (notamment visuel), du cœur et des poumons, le ponesimod, est sélectif des récepteurs de type 1 et l’ozanimod et le siponimod agissent spécifiquement sur les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate de type 1 et 5 (S1PR1 et S1PR5).
La liaison sélective sur les récepteurs de type 1, présents à la surface des lymphocytes, empêchent les lymphocytes CCR7+ de sortir des ganglions lymphatiques pour rejoindre la circulation générale et notamment le système nerveux central.
Alors que la liaison sélective sur les S1PR5 pourrait activer certaines cellules du système nerveux central et, en théorie, conférer une protection neurologique.
Quid de leur efficacité et de leur profil de tolérance ?
Pr Vermersch : Plusieurs essais récents ont montré les bons résultats des modulateurs de récepteurs de sphingosine 1 phosphate de deuxième génération. Dans les essais de phase 3 Sunbeam et Radiance chez des patients atteints de SEP- rémittente- récurrente, l’ozanimod a démontré son efficacité sur les poussées, les données IRM et le handicap (EDSS) par rapport à l’interféron β-1a.
Aussi, dans l’essai de phase 3 Expand, le siponimod a montré qu’il diminuait significativement le risque de progression confirmée de handicap, l’atrophie cérébrale et l’activité des lésions chez des patients atteints de SEP secondaire progressive par rapport à un placebo.
En termes de sécurité, la tolérance au quotidien de ces traitements oraux est très bonne. Toutefois, ils ont un effet immunosuppresseur et sont donc associés à un léger sur-risque infectieux.
Par rapport au fingolimod, les différences de spécificité pour les récepteurs des endothéliums et du cœur semblent induire moins de complications potentielles d’ordre cardiovasculaire, moins d’œdèmes maculaires et moins d’hypertension.
Toutefois, sur ce dernier point, il est légitime de se demander si ce meilleur profil de sécurité n’est pas tout simplement dû à la titration progressive des médicaments qui diminuerait les complications cardiovasculaires. Il est possible que si nous faisions la même chose avec fingolimod, nous obtiendrions les mêmes résultats.
Aussi, les modulateurs des récepteurs de sphingosine 1 phosphate de deuxième génération ont une réversibilité beaucoup plus rapide que le fingolimod. Un ou 2 jours après l’arrêt du traitement, le récepteur est libre contrairement au fingolimod ce qui est important, notamment en cas d’infection sévère.
Au final, selon vous, ces molécules de deuxième génération pourraient-elles remplacer le fingolimod ?
Pr Vermersch : Ces produits sont sans doute aussi efficaces que le fingolimod. Mais, dans la vraie vie, je ne suis pas convaincu qu’ils soient vraiment supérieurs. La question est, y-a-il de la place pour 4 produits de la même classe thérapeutique ?
Le Pr Vermersch a des liens d’intérêt avec Biogen, Sanofi-Genzyme, Bayer, Novartis, Teva, Merck-Serono, Roche, Servier, Medday and Almirall.
